Разработка и валидация 21 - Куньмин PCBA Group Co., Ltd.

Том 13 научных докладов, Номер статьи: 12526 (2023) Цитировать эту статью

Подробности о метриках

Результаты выживаемости пациентов с нейробластомой заметно различаются, а надежные прогностические маркеры и инструменты стратификации риска отсутствуют. Мы стремились идентифицировать и подтвердить транскриптомную сигнатуру, способную предсказать риск смертности у пациентов с нейробластомой. Набор данных TARGET NBL (n = 243) использовался для разработки модели, а в качестве наборов проверки использовались две независимые когорты: E-MTAB-179 (n = 478) и GSE85047 (n = 240). EFS была основным результатом, а ОВ была вторичным результатом, представляющим интерес для всех анализов. Мы идентифицировали 21-генную сигнатуру, способную разделить пациентов с нейробластомой на группы высокого и низкого риска в E-MTAB-179 (HR 5,87 [3,83–9,01], p <0,0001, 5-летняя AUC 0,827) и GSE85047 (HR 3,74 [2,36]). –5,92], p < 0,0001, 5-летняя AUC 0,815) когорты проверки. Более того, сигнатура оставалась независимой от известных клинико-патологических переменных и оставалась прогностической в пределах клинически важных подгрупп. Кроме того, сигнатура была эффективно включена в модель риска с клинико-патологическими переменными для улучшения прогностических показателей в проверочных когортах (ОР объединенной валидации 6,93 [4,89–9,83], p < 0,0001, 5-летняя AUC 0,839). Аналогичная прогностическая полезность была продемонстрирована и на ОС. Идентифицированная сигнатура является надежным независимым предиктором результатов EFS и OS у пациентов с нейробластомой и может быть объединена с клинически используемыми клинико-патологическими переменными для улучшения прогностических показателей.

Нейробластома является наиболее распространенной экстракраниальной солидной опухолью у детей, на которую приходится примерно 7–10% всех случаев рака у детей1,2,3. Нейробластома характеризуется значительной гетерогенностью характеристик опухоли4,5,6 и исходов у пациентов: от спонтанной регрессии у некоторых пациентов7 до метастатического резистентного к лечению заболевания у других8. Учитывая эту гетерогенность, были разработаны множественные системы стадирования для стратификации риска для пациентов с диагнозом нейробластома. Международная система стадирования нейробластомы (INSS) — это послеоперационная система стадирования, разработанная в 1986 году, которая использует для классификации пациентов локализацию заболевания, состояние лимфатических узлов и степень хирургической резекции9,10. INSS был в значительной степени вытеснен Международной системой стадирования групп риска нейробластомы (INRGSS), которая была создана в 2005 году для создания классификации стадий, независимой от результатов хирургической резекции. Этот инструмент использует наличие факторов риска, определяемых изображением (IDRF), для классификации локорегионарных опухолей как L1 (IDRF отсутствует) или L2 (IDRF присутствует)11,12. Оба этих инструмента неизменно демонстрируют сильную связь с результатами выживания11,12,13.

В дополнение к этим хорошо зарекомендовавшим себя системам стадирования многочисленные исследования выявили другие клинические, патологические и геномные характеристики, связанные с выживаемостью при нейробластоме. Например, возраст пациента на момент постановки диагноза представляет собой важную прогностическую переменную: у пожилых пациентов (часто определяемых как лица старше 18 месяцев) результаты постоянно ухудшаются8,14. Было показано, что амплификация числа копий MYCN независимо связана с плохими клиническими исходами и обнаруживается примерно в 25% случаев нейробластомы и в 40% случаев высокого риска15. Другие сегментарные хромосомные аберрации, такие как делеция хромосомы 1p, делеция 11q или прирост 17q, также были связаны с плохими показателями выживаемости при нейробластоме16,17. Кроме того, молекулярные и патологические особенности, такие как гистологическая категория18, плоидность ДНК19 и степень дифференцировки опухоли, были идентифицированы как прогностические маркеры нейробластомы.

Таким образом, современные подходы к ведению в значительной степени полагаются на баллы классификации риска, которые включают систему стадирования INRGSS, а также комбинацию клинических, патологических и геномных характеристик, которые показали связь с выживаемостью при нейробластоме. Среди наиболее известных из этих оценок — пересмотренные критерии классификации риска Детской онкологической группы (COG) 2021 года8. Эта система оценки использует стадию INRGSS, а также возраст на момент постановки диагноза, гистологическую классификацию и наличие молекулярных и патологических биомаркеров, таких как статус амплификации MYCN, плоидность ДНК и сегментарные хромосомные аберрации, для разделения пациентов на группы низкого, среднего и высокого риска8. 20. Большинство пациентов, отнесенных к группе низкого риска, могут наблюдаться на предмет спонтанной регрессии опухоли или лечиться только хирургической резекцией21. Людей с заболеванием промежуточного риска часто лечат неоадъювантной полихимиотерапией с последующей хирургической резекцией21. Пациенты из группы высокого риска получают интенсивный режим лечения, включающий фазу индукции с мультиагентной химиотерапией и хирургической резекцией, фазу консолидации высокодозной химиотерапии с спасением аутологичных стволовых клеток и лучевой терапией, а также фазу постконсолидации, когда пациенты часто получают иммунотерапию для нацелены на минимальную остаточную болезнь, чтобы предотвратить рецидив22. Результаты значительно различаются между группами: у пациентов с низким риском общая 5-летняя выживаемость составляет 98% по сравнению с 62% у пациентов с высоким риском заболевания8. Из-за этой существенной прогностической разницы большие усилия были направлены на деинтенсификацию лечения пациентов с низким и средним риском 23,24 и интенсификацию терапии для пациентов с высоким риском 25,26,27 для улучшения результатов при нейробластоме.

18 months or < 18 months), MYCN amplification status (amplified or unamplified), and INSS stage (I/II or III/IV). Once stratified, patients in each subgroup were divided into high and low-risk groups by the median prognostic signature risk score, and univariate CoxPH regression was performed to assess the prognostic utility of the signature in these subgroups./p> 18 months vs. < 18 months), MYCN amplification status (amplified vs. unamplified), and INSS stage (I/II vs. III/IV). Univariate CoxPH regression was performed on clinicopathological variables to assess their association with survival outcomes, with variables significantly associated being retained for multivariate CoxPH regression with the dichotomized scores for the 21-gene signature./p>

18 months or < 18 months), MYCN amplification status (amplified or unamplified), and INSS stage (I/II or III/IV) and univariate CoxPH was used to assess signature association with survival. In both validation cohorts, the 21-gene signature demonstrated significant ability to stratify EFS within age < 18 months at diagnosis, age > 18 months at diagnosis, INSS stage III/IV, and unamplified MYCN status subgroups (Table 2). Similar trends were noted in OS analysis, with the signature able to stratify within age < 18 and > 18 months at diagnosis, INSS stage III/IV and unamplified MYCN status patients in the GSE85047 cohort. In the E-MTAB-179 cohort, due to the absence of OS events in the low-risk strata of the INSS stage I/II and age < 18 months at diagnosis subgroups, these specific analyses could not be performed. However, the signature remained significant within age > 18 months at diagnosis, INSS stage III/IV and unamplified MYCN status groups (Supplementary Table 2). Further analysis in a pooled validation cohort demonstrates that the obtained signature is a strong predictor of EFS in patients with multiple clinicopathologic prognostic factors associated with low-risk (Supplementary Table 3), though similar findings were not replicated in OS given the paucity of events in for this outcome measure (Supplementary Table 4) These findings suggest that the generated 21-gene signature may be useful for identification of neuroblastoma patients at higher and lower risk even within existing clinical subgroups currently used for prognostication./p> 18 months at diagnosis, INSS stage III/IV, MYCN amplification and high 21-gene risk score were all significant predictors of poor survival in both validation cohorts (p < 0.0001 for all analyses) (Table 3). Multivariate CoxPH analysis utilizing features statistically significant in univariate modelling, demonstrated that the identified 21-gene risk score remained an independent prognostic factor for predicting outcomes in neuroblastoma patients. In addition to the prognostic signature, INSS stage and MYCN status also emerged as independent risk factors, while age at diagnosis was only significantly associated in the GSE85047 validation cohort (Table 3). These results indicate that the 21-gene prognostic signature maintained its independent association with EFS when analyzed in multivariate analysis adjusting for significant clinicopathologic covariates. OS analysis revealed similar trends in univariate CoxPH analysis, with all variables being significant (Supplementary Table 5). In multivariate analysis, all variables retained significance in the E-MTAB-179 cohort, however the 21-gene signature was not significantly associated with survival in the GSE85047 cohort (Supplementary Table 5)./p> 18 months at diagnosis, MYCN amplification, and INSS stage III/IV increasing a patient’s score in both EFS and OS analysis. The combined risk score demonstrated significant ability to stratify EFS (HR 6.93 [4.89–9.83], p < 0.0001) (Fig. 3B) and OS (HR 54.29 [20.10–146.60], p < 0.0001) in the pooled validation cohort (Supplementary Fig. 2B). 5 year ROC curves also demonstrated an improved ability to predict survival outcomes compared to the signature or any clinicopathological variable in isolation (EFS AUC = 0.839; OS AUC = 0.908) (Fig. 3C and Supplementary Fig. 2C). These results suggest that our 21-gene risk signature can be effectively incorporated with commonly used clinicopathological tools to improve risk stratification and survival outcome prediction in the clinic./p>

3.0.CO;2-9" data-track-action="article reference" href="https://doi.org/10.1002%2F1096-911X%2820010101%2936%3A1%3C83%3A%3AAID-MPO1020%3E3.0.CO%3B2-9" aria-label="Article reference 19" data-doi="10.1002/1096-911X(20010101)36:13.0.CO;2-9"Article Google Scholar /p>